下面是小编为大家整理的头颈部鳞状细胞癌免疫检查点抑制剂现状和未来生物标志物【精选推荐】,供大家参考。
象 象 随着免疫疗法的引入，头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的治疗取得了显着改善。然而，只有一小部分 HNSCC 患者受益于免疫治疗。目前的生物标志物是一种程序化的细胞死亡蛋白配体 1（PD-L1）表达，广泛用于晚期 HNSCC 的治疗决策，仅具有中等预测值。此外，基于 PD-L1 的测定由于其高度动态的性质和缺乏标准化而具有关键的固有局限性。随着分子技术的进步和我们对生物学的理解，正在开发更可靠，可重复和实用的新型生物标志物。这些包括但不限于新抗原/突变特征，免疫转录组，肿瘤浸润免疫细胞组成，癌症表观基因组学，蛋白质组学和代谢特征，以及基于血浆和类器官的测定。
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头颈部癌症; 免疫检查点抑制剂; 生物标志物;PD-L1 1. 引言 头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）每年约有 890，000 例新发病例和 450，000 例死亡，是全球第六大常见癌症[1]。HNSCCs是恶性癌症，沿着口腔、咽部、喉部、鼻旁窦和鼻腔中发现的黏膜上皮浅表鳞状层发展[1]。HNSCC 的危险因素包括使用烟草制品、饮酒和病毒感染，如人瘤病毒（ HPV ）和 EB 病毒（ EBV ）
[ 2 ] 。约 90%的 HNSCC 表现为局部或局部区域疾病，但 10%在晚期被诊断为转移性疾病[3]。对于局部或局部区域疾病，治愈性手术和/或放疗是主流治疗[4]。不幸的是，50%的患者在治愈性意图治疗后复发，这些复发通常不适合治愈性意图挽救治疗，需要姑息性全身治疗[5]。
在过去 10 年中，随着免疫治疗的引入，晚期 HNSCC 的全身治疗取得了重大进展[6]。阻断免疫检查点的免疫治疗药物，如程序性细胞死亡蛋白 1（PD-1）和细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4（CTLA-4）在各种肿瘤中显示出有希望的功效，具有持久的抗肿瘤控制。在 HNSCC 中，靶向 PD-1、派姆布珠单抗和纳武鲁单抗的免疫检查点抑制剂（ICI）目前用于基于生存获益的转移性或复发性（R/M）HNSCC[7]。然而，只有一小部分晚期 HNSCC 患者获益，客观缓解率（ORR）范围为 15-20%，很大一部分患者因 ICI 治疗而患有免疫相关毒性而没有临床获益。因此，确定可靠和实用的预测性生物标志物以获得最佳患者选择和改进治疗策略是非常必要的。本综述将讨论目前在 HNSCC 中测试的生物标志物数据和新兴的新型生物标志物。
2. 高分子细胞癌的免疫治疗 在 HNSCC 中，免疫检查点阻断剂 pembrolizumab 和 nivolumab 目前用于治疗晚期 HNSCC。两种药物均为单克隆抗体（mAb），可阻断 PD-1，防止与 PD-L1 和 PD-L2 蛋白相互作用，抑制 T 淋巴细胞增殖和效应功能，并诱导肿瘤特异性 T 细胞凋亡[8]。2016 年，根据 KEYNOTE-040 和 CHECKMATE-141 研究，pembrolizumab 和 nivolumab 均被批准用于铂类化疗后R/M HNSCC 的治疗，该研究分别证明了抗 PD-1 治疗与标准化疗相比的生存获益[9，10]。随后，根据 KEYNOTE-048 研究，FDA 于 2019 年批准将 pembrolizumab 作为 R / M HNSCC 单独使用或与化疗联合治疗患者的一线治疗[11]。这些 ICI 在对治疗有反应的患者中显示出持久的抗肿瘤活性，85%的反应持续至少 6 个月，71%持续 1 年以上[12]。然而，研究人群的 ORR 低于20%[13]。
3. 高净值性物质中的免疫生物标志物 3.1. PD-L1 表达式
尽管 PD-1 抑制剂的引入增加了免疫治疗对 HNSCC 的效用，但仍需要更特异性的生物标志物来提高 ICI 反应的预测价值[14]。在考虑抗 PD-1/PD-L1 疗法的一般疗效时，人们普遍认为，在各种形式的抗 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗和各种肿瘤类型中，这些疗法在表达 PD-L1（PD-L1+）的肿瘤中比在表达 PD-L1（PD-L1+）的肿瘤中具有更高的反应率[15，16]。PD-L1 在肿瘤微环境中的表达程度由以下评分系统表示：肿瘤比例评分（TPS），肿瘤浸润免疫细胞（IC）和联合阳性评分（CPS）。TPS 是在任何强度下显示 PD-L1 部分或完全膜染色的活肿瘤细胞的百分比。IC 是浸润肿瘤部位的免疫细胞的代表，例如 T 细胞、抗原
呈递细胞（APC）和自然杀伤（NK）细胞，它们在任何强度下都显示 PD-L1 的部分或完全膜染色[17]。CPS 是 TPS 和 IC 的组合，用于分析肿瘤细胞和肿瘤微环境中的浸润免疫细胞，这些免疫细胞在任何强度下显示 PD-L1 的部分或完全染色[18]。为了计算 CPS，病理学家必须对 PD-L1 阳性细胞（肿瘤细胞，淋巴细胞和巨噬细胞）的数量进行评分，将其总数除以活肿瘤细胞的数量，然后乘以 100。
HNSCC 中的 PD-L1 生物标志物资料
PD-L1 表达已经过研究，并在各种抗 PD-1 / PD-L1 临床试验中与临床结果相关（表 表 1）。1 期 KEYNOTE-012 试验研究了 pembrolizumab 在包括 HNSCC 在内的多种晚期实体瘤中的疗效和安全性。在这项研究中，通过使用 22C3 抗体的免疫组化测定（IHC）对 PD-L1 表达进行了生物标志物分析。在 188 例 HNSCC 患者中，检查 TPS 和 CPS 的临界值为 1，以确定其与pembrolizumab 的反应相关。CPS 阳性（81%的患者）与较高的 ORR、无进展生存期（PFS）率和总生存期（OS）相关，但与 TPS 阳性（65%的患者）未观察到这种相关性，表明 CPS 的预测值更高[19，20]。该研究表明，pembrolizumab 对应答者具有持久的抗肿瘤作用，同时表现出可控的安全性（43），这是食品和药物管理局（FDA）加速批准 pembrolizumab 的基础。这些结果也得到了 2 期 KEYNOTE-055 的证实，该阶段还支持在预处理的 R/M HNSCC 患者中使用 pembrolizumab[19，21]。使用 CPS 临界值为 1%的 22C3 测定，发现 PD-L1 +肿瘤患者（18%）与 PD-L1−肿瘤患者（12%）相比，ORR 略高。此外，PD-L1 +肿瘤患者的 6 个月 PFS 略高（24%;CPS≥1%和 31%;CPS≥50%）与 PD-L1−患者（20%;CPS<1%和 20%;CPS < 50%），6个月时 OS 的可比率（59%;CPS ≥1%和 60%;CPS ≥ 50% 对 56%;CPS <1%和 58%;CPS < 50%）[22]。
表 表 1.HNSCC 中的 PD-L1 生物标志物数据。
Atezolizumab 是一种针对 PD-L1 的 mAb，在晚期 HNSCC 患者中进行了测试。一项 I 期研究纳入了 32 例 R/MHNSCC患者接受阿替利珠单抗治疗，其中 22%的患者达到客观反应[33]。在基于肿瘤浸润免疫细胞（IC）中 PD-L1 表达的亚组分析中，SP142 Ventana 测定的 IC2 / 3（≥5%）定义的 PD-L1 +组（n = 25）的 ORR（24%）高于 PD-L1 IC0 / 1（<5%）队列（ORR 14%，n = 7）。
随机 III 期 KEYNOTE-040 进一步研究了 pembrolizumab 在已经接受铂类化疗的 R/M HNSCC 患者中的疗效，并将其与以 OS 为主要终点的标准全身治疗进行了比较[23，24]。与对照组相比，Pembrolizumab 在该人群中表现出更高的生存率（风险比（HR）0.80，p = 0.016）。虽然这项研究通过显示 PD-L1 +患者的生存率增加证实了先前的趋势，但该研究基于 PD-L1−的生物标志物分析结果与先前研究的结果不同;与标准治疗相比，PPS 患者（HR 0.53）的 TPS>50%（HR 0.53）的生存获益幅度大于 CPS>1 患者（HR 0.74）[25]。此外，CPS > 1 患者的 PFS 与对照组相比没有差异，而 50 > TPS 患者的 PFS 比对照组长。然而，与标准治疗相比，无论 PD-L1 状态如何，接受 pembrolizumab 治疗的患者的中位 OS（mOS）更大，CPS>1患者的生存获益幅度更大，TPS>50%[11]。
CHECKMATE-141 是一项 III 期随机研究，研究了纳武利单抗作为铂金后治疗对 R/M HNSCC 患者的疗效[26]。这项研究使用 28-8 pharmDx 测定通过肿瘤表达（TC）≥1%来区分 PD-L1 阳性。无论 PD-L1 肿瘤表达或 HPV 状态如何，与标准治疗（HR 0.70，p = 0.01）相比，Nivolumab 显示出 OS 显着增加，估计 24 个月的 OS 从 6.0%增加到 16.9%，对于使用 nivolumab 的患者，估计的 24 个月 OS 几乎增加了两倍;然而，与 PD-L1−人群（HR 0.89）相比，在 PD-L1+亚组中，纳武鲁单抗的生存获益更大，占所有 PD-L1 评估患者的 57.3%（HR 0.55）[26]。值得注意的是，肿瘤 PD-L1 水平为≥5%或≥10%的患者亚组的生存获益幅度与肿瘤 PD-L1 水平≥1%相似，HR 分别为 0.50 和 0.57。
KEYNOTE-048 研究评估了 pembrolizumab 作为 R/M HNSCC 的一线治疗，检查并比较了 pembrolizumab 单独使用以及铂类化疗与常规铂类联合化疗和西妥昔单抗（极端方案）的结局，使用 OS 和 PFS 的共同主要终点[34]。该研究使用 22C3 测定的 CPS 作为 PD-L1 表达量，使用 1%和 20%的 2 个临界值[27]。研究结果支持单独使用 pembrolizumab 或联合化疗作为 R/M HNSCC 的适当一线治疗的疗效和安全性[28，29]。与总人群中的极端方案相比，用 pembrolizumab 治疗是非劣质的，但未达到生存优势阈值（HR 0.83，p = 0.0199）。然而，单独使用 pembrolizumab 在 CPS≥20（HR 0.61，p = 0.0007）和 CPS ≥1（HR 0.78，p = 0.0086）的肿瘤中显示出更好的生存率。另一方面，与总体人群中的极端方案相比，化疗的 pembrolizumab 改
善了总生存率（HR 0.77，p = 0.0034）。同样，PD-L1 表达越高，生存获益越大。CPS ≥ 20 的 HR 0.60 （p = 0.0004）
和 CPS ≥ 1 中的 HR 0.65 （p < 0.0001）。
Durvalumab 是一种针对 PD-L1 的 mAb，目前用于治疗肺癌。在一项评估杜伐单抗单药治疗多种实体瘤的 I/II 期研究中，HNSCC 队列中的 ORR 为 6.5%（n = 62）。本研究通过 SP263 Ventana 测定将 PD-L1 阳性群体定义为≥25%肿瘤细胞（TC）中的 PD-L1 表达。与 PD-L1−肿瘤患者（ORR = 2.6%;mOS = 7.4 个月）相比，Durvalumab 在 PD-L1 + HNSCC 患者（ORR = 15%;mOS = 7.4 个月）中实现了更好的客观反应和生存率[35]。随后的 II 期研究（HAWK）评估了杜伐单抗单药治疗 PD-L1-高R/MHNSCC 患者，定义为 TC≥25%，ORR 为 16.2%，12 个月生存率为 33.6%[30]。另一方面，CONDOR 研究在 PD-L1-低/阴性 R / M HNSCC（TC <25%）患者中评估了 durvalumab 与抗 CTLA-4 mAb tremelimumab 或 durvalumab 和 tremelimumab组合。durvalumab 单药治疗组（n = 67）的 ORR 为 9.2%。TC 患者的 ORR<1%和 TC<10%，分别为 8.8%和 8.9%[31]。
以下随机 III 期研究（EAGLE）在晚期 HNSCC 患者中测试了杜伐单抗与杜伐木单抗加 tremelimumab 与标准化疗的比较，无论基线 PD-L1 状态如何[32]。在总人群（n = 240）中，durvalumab 单药治疗的 ORR 为 17.9%，mOS 为 7.6 个月，与标准对照组没有显着差异（HR 1.04，p = 0.76）。PD-L1 TC 患者的中位 OS≥25%（n = 68）和 TC<25%（n = 172）分别为 9.8 个月和 7.6 个月。
PD-L1 作为预测标记的挑战和局限性
虽然 PD-L1 表达被广泛用作免疫检查点治疗的预测标志物，并且在某些适应症中是必需的，但存在一些挑战和局限性。首先，正在使用几种利用不同抗体进行 PD-L1 检测的测定，并且这些测试并不总是再现相同的值。在分析 HNSCC 人群中各种PD-L1 检测之间的一致性时，观察到检测之间阳性水平的实质性差异[36]。由于阳性免疫细胞和肿瘤细胞的百分比在两种检测之间差异很大，某些检查点抑制剂方案的资格取决于检测的选择[37]。再加上确定 PD-L1 阳性率的临界值各不相同（>1%和>50%），并且使用大量 PD-L1 检测 IHC 抗体具有未知的比较性能特征，这些成分的不一致使 PD-L1 检测复杂化[38]。这就需要考虑其他可以更有效地结合多种免疫标志物研究的技术。在非小细胞肺癌的情况下，一项多中心研究指出，在对肿瘤细胞进行评分时，4种检测方法中的 3 种（28-8，22C3 和 SP263）之间存在很强的一致性[39，40，41，42，43]。虽然这些测定在对免疫细胞进行评分时的一致性明显较低，但它显示出未来研究确定更准确的测定的希望，这些测定能够建立更标准化的诊断，特别是在HNSCC 中。
其次，PD-L1 表达具有高度动态性，可随时间推移和干预治疗而发生显著变化[44]。关于化疗对 PD-L1 表达的影响的数据是混合的。在 NSCLC 中，虽然一些研究表明，术前化疗可增加 PD-L1 表达，但其他研究显示化疗对 PD-L1 表达的相反影响[45，46]。此外，化疗可能对肿瘤细胞和免疫细胞产生明显的影响，不同的化疗药物可能有不同的作用[47]。在 HNSCC 中，Oak等人证明了基于顺铂的化疗上调肿瘤 PD-L1 的表达。缺乏关于免疫检查点疗法对 PD-L1 表达的影响的数据。一项尸检研究显示，在 NSCLC 患者中，佩姆布利珠单抗治疗后 PD-L1 表达降低[48]。
目前的指南没有具体说明组织进行 PD-L1 检测的时间，也没有考虑任何干预全身或放射治疗。这也可能潜在地解释为什么一些 PD-L1 阴性患者仍然受益于治疗，反之亦然，因为他们的肿瘤微环境的免疫组成可能自活检和组织获取的位置以来一直在波动。此外，重要的是要注意，HNSCC 形成动态肿瘤，表现出高水平的肿瘤间和肿瘤内异质性，导致对相同治疗的治疗反应存在显着差异[49]。原发性肿瘤和淋巴结转移瘤之间的肿瘤内异质性和肿瘤间异质性也很普遍，见于 53%的病例[50]。HNSCC肿瘤的分子多样性和持续突变也使得难以获得真正具有代表性的组织活检[51]。具体而言，在医疗干预之前和之后，以及在必须识别肿瘤巢、基质和侵袭边缘的外科发明期间，可能很难确定变异[52]。
根据活检的位置（无论是原发性、淋巴结性还是远处转移性病变）也缺乏标准化。在几种癌症中，PD-L1 的表达在原发性和转移性病变中各不相同[53]。这表明转移部位的免疫微环境存在差异;然而，根据活检的组织，没有关于 PD-L1 阳性的明确指南。标准化 PD-L1 检测的时间和解剖位置可以帮助纠正活检 HNSCC 组织免疫测定中存在的许多差异。此外，活检较大的组织样本也很重要，因为高达 35%的小体积活检被错误分类，导致假阴性和假阳性结果[54]。
4. 高分子细胞癌中的其他生物标志物 肿瘤突变负荷（TMB）定义为癌细胞中发现的突变总数，被认为是评估 ICI 治疗的潜在生物标志物[55]。通常，TMB 增加会导致 MHC 蛋白上产生和表达更多的新抗原，这些新抗原可以被 T 细胞识别[56]。一项回顾性研究分析了 12 项临床试验，包
括 1770 多名接受 pembrolizumab 治疗的实体瘤患者（包括 235 例 HNSCC 患者），高突变负荷（临界值为 ...
